《抗精神病劑通論》

【藥理作用】

抗精神病劑依化學結構可區分為 phenothiazines, thioxanthenes, butyro-phenones, dihydroindolones,dibenzoxazepines, dibenzodiazepines 和 diphenylbutyl-piperidines 等類。Phenothazines 可再分為 aliphatic,piperidine 和 piperazine 三類。其中 aliphatic 類較易引起鎮靜作用、低血壓、皮膚炎和痙攣，但較少引起錐體外症extrapyramidal syndrome: EPS) 的副作用。Piperazine 類則較易引起錐體外症狀，但較無鎮靜、低血壓和水晶體混濁等副作用。Piperidine 類的視網膜毒性較高，也可能引起射精困難和心電圖變化，但最少造成錐體外症狀。這些藥物雖然化學構造不同，但具有許多共同的藥理及臨床特性。

抗精神病藥物的確實作用機轉尚未十分明瞭。Phenothiazines 似乎可作用於 D1 (dopamine) 和 D2 受器，而haloperidol 則主要作用於 D2 受器。Phenothiazine 也會影響基本代謝的控制、體溫、清醒度、血管運動張力、嘔吐和內分泌的平衡。此外，這些藥物亦具有抗乙醯膽鹼作用與 a-交感神經阻斷作用。
這些藥物的有效性在臨床上並無優劣差別，但在某藥治療無效時，改換他藥可能有效。抗精神病藥物之間的主要差異是副作用的型態與程度，主要副作用包括鎮靜、錐體外作用、抗乙醯膽鹼作用和來自抗交感神經作用的姿勢性低血壓。併用兩種以上藥物不能增強臨床反應，反而會增加不良反應的發生機率。長期治療，可能需 6 個月以上才會達到最大效果。開始服藥後約 4-7 天才能達到穩定的血中濃度，因此長期治療時劑量的調整應間隔 1 週以上。

藥動學

•吸收/分佈：吸收不穩定且變異大。中樞神經系統內的濃度比血中濃度高，蛋白質結合率為 91-99%。這些藥物及其代謝物均具高度親脂性，因此易蓄積於腦、肺及其他血液供應量高的組織中。停藥 6 個月後仍可在尿液中檢測出殘餘藥物•代謝/排泄：在肝臟代謝成數種活性代謝物。一半由腎臟排出，另一半則進行腸肝循環。排泄半衰期約 10-20小時。

【適應症】•精神疾病的治療。有些藥品可作為止吐劑。

【禁忌】

昏迷或嚴重的抑鬱、過敏反應 (phenothiazines 間可能有交叉過敏反應)、使用高劑量的其他中樞神經抑制劑、骨髓抑制現象、惡血質、循環衰竭、皮質下腦損傷、巴金森氏症 (haloperidol)、肝損傷、腦動脈硬化、冠狀動脈疾病、嚴重的低血壓或高血壓。

【注意事項】

•遲發性運動困難(tardive dyskinesia)：使用抗精神病藥物可能引起不可逆的不隨意運動困難，尤其是長期使用及高累積劑量。

    抗乙醯膽鹼藥物可能使情況更加惡化。停藥後症狀可能會部份減輕或消失，但目前尚無確立的治療方法。長期治療時，應

    儘可能使用最低劑量與最短療程，並定期評估繼續治療的必要。如果出現遲發性運動困難的症狀，應考慮停藥的可能性。

•Neuroleptic malignant syndrome (NMS)：為罕見的特異體質反應 (約 0.5-1%)，合併有 EPS、體溫過高和自主神經障礙。可能出

    現於開始治療後數小時至數個月後，一旦發生會在 24-72 小時內快速惡化。最常見發生於 haloperidol，thioridazine 與其他藥

    物也可能引起。NMS 可能致命，因此要立即停藥並治療。最佳的治療方法尚未確立。再度使用抗精神病藥物時，NMS 的復

    發率為 80%。

•中樞神經作用：這些藥品會減損心智或身體的活動能力，尤其在治療初期。嗜睡常發生在最初 1-2 週，之後，通常症狀會

    自動消失。如果症狀令患者困擾，可降低劑量。精神沮喪的患者與有自殺傾向者要小心使用。用 haloperidol 治療躁症時，

    可能會使情緒迅速轉變為抑鬱狀態。

•止吐作用：具止吐效果的藥物會掩蓋其他藥物的毒性徵兆或疾病症狀 (如腦瘤、腸阻塞、Reye's syndrome)由於這些藥物會壓

    抑咳嗽反射，因此可能使病人吸入嘔吐物。

•肺：曾有用藥後發生支氣管肺炎的病例，有些甚至造成死亡。因抑制中樞神經而引起的嗜睡和渴感降低可能會造成脫水、

    血液濃縮及肺臟換氣減少。出現以上症狀，尤其是老年人，應立即進行治療。因急性肺感染或慢性肺疾病 (如嚴重氣喘或肺

    氣腫)引起肺功能不良的患者要謹慎使用。寧靜型肺炎(silentpneumonias) 可能發生於使用 phenothiazines 的病人。

•膽固醇：血膽固醇可能會降低。Chlorpromazine 則可能升高血膽固醇。

•心臟血管：有心臟血管疾病或僧帽瓣功能不良的患者要謹慎使用。大多數的病人脈搏會增快。可能引起精神和身體的活動性增加，狹心症患者心絞痛次數增加時得停止使用。* 高血壓：大多數使用抗精神病藥物的患者心跳速度會增加。嗜鉻細胞瘤患者可能發生反彈性高血壓* 低血壓：進行手術及使用高劑量 phenothiazines 的患者要特別注意是否有低血壓現象。有時得降低麻醉劑或中樞神經抑制劑的劑量。低血壓作用較常發生於注射第 1 次劑量之後，罕見於口服情況。低血壓症狀約 0.5-2 小時就會自動消失。女性較易有姿勢性低血壓傾向。必要時應補充水份，若需使用血管增壓劑，宜選擇 phenylephrine 或 norepinephrine，避免使用 epinephrine

•眼睛：有青光眼病史的患者要謹慎使用，藥物的抗乙醯膽鹼作用可能造成角膜與虹膜間角度狹窄。長期治療可能引起眼睛的變化，包括角膜和水晶體有粒子沉積，嚴重時會造成星狀水晶體混濁。色素性視網膜病變最常發生於 thioridazine 每日劑量超過 1g 時。特徵是視覺敏銳性降低、褐色視覺、夜間視力不良、眼底色素沉著。如果視網膜發生變化應停藥。

•癲癇：這些藥物會降低痙攣閥值而引起發作。有癲癇病史的病人只在絕對必要的情況下才使用。

•無蠕動性腸阻塞：使用 phenothiazine 治療偶而會發生，嚴重時會引起併發症及死亡。•猝死：曾有腦損傷或痙攣可能是引起猝死的因素。痙攣患者避免使用高劑量。•肝臟：黃疸通常發生於治療第 2-4 週間，一般認為是過敏反應造成的。臨床症狀類似感染性肝炎與阻塞性黃疸。通常是可逆性的，但也可能變成慢性黃疸和膽汁鬱滯。如果出現類似感冒症狀的發燒時，應作肝功能測驗。若肝功能不正常就要停止治療。應定期監測肝功能。

•肝功能不全：曾因肝硬化而引起肝性腦病變 (hepatic encephalopathy) 的患者，對此類藥物的中樞神經作用 (如腦功能不全和腦波異常遲緩)特別敏感。雖然沒有證據顯示肝病的患者易發生黃疸，仍應小心使用。使用phenothiazines 曾發生黃疸現象的患者不應再度使用。

•腎功能不全：腎功能降低的患者要謹慎投予。長期使用時要監測腎功能，腎功能變得不正常時應降低劑量或停藥。

•老年人：大多數的老年人可使用較低的劑量。因為他們對各種心臟血管和神經肌肉的反應較敏感，所以要密切觀察並調整劑量，劑量的增加要緩慢進行。

•兒童：不建議用於 12 歲以下兒童。患有急性疾病 (如水痘、中樞神經系統感染、麻疹、腸胃炎)或脫水的兒童對神經肌肉反應較敏感，尤其是肌肉張力不足。藥物引起的錐體外症狀可能會與未診斷出的 Reye'ssyndrome 或其他腦病變混淆。懷疑有 Reye's syndrome 症狀的兒童或青少年應避免使用抗精神病藥物和其他具肝毒性的藥物。

•血液：可能發生各種惡血質 若有喉嚨痛或其他感染徵兆及骨髓抑制現象時，應停藥並給與抗生素和其他治療。

•脊髓 X 光攝影術：可能會引起痙攣，所以在攝影前 48 小時停phenothiazines，並在攝影後至少 24 小時再開始服藥。脊髓 X  光攝影前後的嘔吐、噁心症狀不可用 phenothiazines 控制。

•甲狀腺：甲狀腺毒症 (thyrotoxicosis) 患者使用抗精神病藥物可能會發生嚴重的神經毒性 (僵直、無法走路或說話)。

•體溫過高：不明原因的體溫升高應停藥•電擊療法：非必要時，電擊療法不宜與抗精神病藥物併用。

•驟然停藥：這些藥品雖不會引起精神依賴性，也不會有耐藥性或成癮性，但突然終止高劑量治療會引起胃炎、噁心、嘔

    吐、暈眩、頭痛、心搏過速、失眠和震顫等症狀。這些症狀約於停藥後 2-4 天出現，1-2 週後消失。為了減少藥物蓄積而引

    起副作用，應定期評估是否可減少維持劑量或停止治療。逐漸減少劑量可避免這些症狀。可每隔 2 週減少 10-25%，或在停藥後數週內持續使用抗巴金森氏症藥物。•自殺：抑鬱患者在治療期間可能有自殺傾向，因此不可給予太多藥量。

•皮膚色素沉著變化/光敏感：罕有皮膚色素沉著現象，主要發生於長期高劑量使用的女性。色素沉著現象在停藥後會消退。可能有光敏感反應，應警告使用phenothiazines 的患者避免日光或紫外線的照射。這些作用最常發生於 chlor-promazine  (3%)。

•Tartrazine 過敏：有些製劑含有 tartrazine，會使某些患者引起過敏反應，包括支氣管性氣喘。•Sulfite 過敏：有些製劑含有sulfite，會使某些患者引起過敏反應，包括類過敏症狀和氣喘。

【藥品交互作用】

【副作用】    

•偶有猝死報告。•肝臟：黃疸通常發生於治療的第 2-4 週間，可能是過敏反應•血液：嗜伊紅白血球增多、白血球過低或過高、貧血、單核白血球過高、血小板過低、顆粒性白血球過低、再生不良性貧血 (aplastic anemia)、溶血性貧血、血小板過低性或非血小板過低性紫斑症與全血球過低症。大多數的顆粒性白血球缺乏症發生於治療的 4-10 週間，注意是否突然出現口腔、牙齦或喉嚨痛或其他感染現象。若出現骨髓抑制作用，應停藥。•心臟血管：低血壓、姿勢性低血壓、高血壓、心搏過速 (尤其是劑量快速增加時)、心搏徐緩、心跳停止、循環系統衰竭、昏厥、頭昏眼花、暈眩。血壓降低有時會引起類似休克的況。Phenothiazines 會直接抑制心肌而引起心臟肥大、充血性心衰竭和心律不整，有時甚至引起死亡。可能有類似 quinidine 的心電圖變化 (QT 間距延長、ST 受壓抑和房室傳導變化)和各種程度的非特定的心電圖變化。症狀通常是可逆的，與心肌損傷的關聯性尚未確定。對心臟的作用程度依序為thioridazine > chlorpromazine > fluphenazine,
trifluoperazine。錐體外作用：通常與劑量有關。有偽巴金森氏症 (4-40%)、靜坐不能 (7-20%) 與肌肉張力不足 (2-50%) 三種型態。* 偽巴金森氏症 (pseudoparkinsonism symptoms)：有面具臉、流口水、震顫、pillrolling motioncogwheel rigidity 和拖著腳走症狀。多數使用數週至 2-3 個月的抗巴金森氏症藥物即可控制症狀。此後，評估持續治療的必要性。有時需要降低劑量或停藥。40 歲以下的患者服用 haloperidol 可能較易有巴金森氏症作用。* 靜坐不能 (akathisia)：是一種持續而無法靜止的運動，包括肌肉顫動的感覺、無法靜坐和迫切地四處走動。可能發生於治療初期或治療數月後。30-60 歲的患者較容易發生。* 肌緊張不足 (dystonia)：包括頸肌肉痙攣、背部伸肌僵硬、反射過強、手足痙攣、牙關緊閉(trismus)、斜頸(torticollis)、後斜頸(retrocollis)、角弓反張(opisthotonos)、眼動危象 (oculogyric crises)、四肢疼痛或麻木、舌頭吐出、痛、張喉嚨緊繃感、吞嚥困難、運動困難與靜坐不能。通常在停藥後 24-48 小時內症狀就會消失。錐體外症狀的處理包括使用 barbiturate、降低抗精神病藥物劑量和使用抗乙醯膽鹼類巴金森氏症治療劑。注射 diphenhydramine 50mg 或注射 benztropine 2mg 可在 2-5 分鐘內 (靜脈注射)或 30-60 分鐘內 (肌肉注射)減輕急性肌肉張力不足反應。同時給與支持性治療，如保持氣道暢通、適當的補充體液。抗乙醯膽鹼劑對靜坐不能的效果不佳，可用benzodiazepines, propranolol 和 clonidine 治療。•Neuroleptic malignant syndrome (NMS) 症狀：包括體溫過高、肌肉僵硬、精神狀態改變、自主神經不穩定 (脈搏或血壓不穩定)、CPK 值升高、肌球蛋白尿 (myoglobinuria)、急性腎衰竭、心搏過速、出汗與心律不整•遲發性運動困難：症狀特徵是舌、臉、口、四肢或下顎規律性的不隨意動作 (如吐舌、臉頰吹脹、噘嘴、咀嚼動作)。•行為改變：精神症狀惡化，包括幻覺、緊張狀態、嗜睡、焦慮不安、過度活動、激動、夜間精神紊亂、毒性混亂狀態(toxic confusional states)、詭異的夢、抑鬱、欣快感、興奮與類妄想狂反應。•其他中樞神經作用：腦水腫、頭痛、虛弱、震顫、步履蹣跚、抽搐、緊張、遇事焦慮 (jitteriness)、運動不能、運動失調、疲勞、口齒不清、腦脊髓液蛋白質不正常、失眠、暈眩與嗜睡 (80%，通常會持續 1 週)。•皮膚/過敏：蕁麻疹 (5%)、斑丘疹狀過敏反應、搔癢、血管神經性水腫、皮膚乾燥、皮脂漏、舌乳頭狀肥厚、皮膚發紅、光敏感反應(、濕疹、氣喘、喉頭水腫、類過敏性反應、痤瘡樣皮疹、掉髮與剝落性皮膚炎。•內分泌：女性可能有泌乳及乳房充脹、乳溢、抗利尿激素 (ADH) 分泌不正常、乳房疼痛、月經停止或周期不規律。男性在高劑量下有男性女乳症、性慾改變、血糖過高或過低、血鈉過低、尿糖、血中膽固醇增加、與激乳素過高有關的腦下腺腫瘤。•自主神經：口乾、鼻充血、噁心、嘔吐、感覺異常、厭食、蒼白、面孔潮紅、唾液分泌過多、出汗、便祕、腹瀉、結腸無力、迴腸麻痺或無力(、尿滯留、頻尿或尿失禁、膀胱麻痺、多尿、尿床、異常勃起、射精抑制與性無能。•中暑/體溫過高：可能與數種機轉有關，包括擾亂下視丘的體溫調節中樞、a-交感神經阻斷和自主神經作用。易患與熱有關疾病的病人應謹慎使用。高劑量肌肉注射後可能會有輕微的發燒。•眼睛：青光眼、畏光、視力模糊、縮瞳、散瞳、上瞼下垂、星狀水晶體混濁、上皮角膜病變與色素性視網膜病變。停藥後可恢復。•呼吸：喉痙攣、支氣管痙攣、呼吸深度增加與呼吸困難。•其他：腮腺腫大、食慾及體重增加、消化不良、周端或臉部水腫、抑制咳嗽反射 (可能引起異物吸入或窒息)、口渴與類全身紅斑性狼瘡症狀。

【中毒與過量】

•症狀：主要是中樞神經抑制作用，也可能發生低血壓與錐體外症狀或高血壓。其他症狀包括激動、焦慮不安、痙攣、發燒、體溫過低或過高、昏迷、自主神經反應、心電圖變化與心律不整。

•治療：包括一般支持療法。這些藥物具止吐作用，可能使催吐效果不好而且造成頭頸肌肉張力不足而吸入嘔吐物。

    * 錐體外症狀可用抗巴金森氏藥物、barbiturates 或 diphenhydramine 治療* 出現低血壓症狀時可給予循環休克的處理方式，包括補充體液。若需使用血管收縮劑，可選擇norepinephrine 或 phenylephrine，不要使用 epinephrine 
    * 心室性心律不整可在心電圖的監控下，靜脈注射 1mg/kg phenytoin，每隔 5 分鐘重複給藥，最高劑量為 10mg/kg。
    * 痙攣或活動過度可以 pentobarbital 或 diazepam 控制。
    * 這些藥物無法用透析法去除。

【病患用藥教育】

•長期使用抗精神病藥物的患者會有遲發性運動困難現象。應視臨床狀況和患者的理解能力決定是否要告知患者或其看護者。

•可能引起嗜睡，開車或從事需警覺性工作要小心。應避免飲酒及使用其他中樞神經抑制劑，以避免相加反應及低血壓現象。

•Phenothiazines：
    * 可能會有光過敏反應，應避免長時間暴露於陽光，或塗抹防曬劑。
    * 可能使色尿液呈粉紅或紅褐。
    * 如果出現暈眩，應避免突然的姿勢變換，上下樓梯也要謹慎。(較容易發生於治療的第 1 週)
    * 氣溫高時要小心，這些藥物較易引起中暑。

【藥理作用】

【藥動學】

　

途徑	吸收率%	半衰期 (小時)	蛋白質結合率	代謝	排泄
口服	60	24 (12-38)			尿 40%,
肌肉注射	75*	21 (13-36)	90-92%	肝臟	膽汁 15%

*30 分鐘內 #尚未核准之給藥途徑

【適應症】

•精神病。控制兒童及成人之 Tourette 氏症的抽搐和發聲。兒童嚴重的行為問題，如好鬥或突然的過度興奮。

短期用於有過度運動並伴隨有行為異常 (如衝動、注意力無法集中、攻擊性、情緒不定或不能接受挫折)的過動

兒童。其他用途：低劑量為有效的止吐劑。處理急性精神狀況可靜脈注射 2-25mg，注射速度為 5mg/min，使用間隔為 30 分鐘以上。可有效治療 phencyclidine 引起的精神病 (併用 vitamin C 可能更有效)。

【用法與劑量】

    劑量因人而異。兒童、衰弱患者、老人及曾對抗精神病藥物有不良反應者，可能需要降低劑量。應逐漸調整至最低有效劑量。

    * 精神疾病：每日 0.05-0.15mg/kg。嚴重精神病幼童可能需較高劑量。
    * 非精神性行為疾病和 Tourette 氏症：每日 0.05-0.075mg/kg。嚴重的非精神性病幼童或有行為異常的過動兒，短期使用即可。每日劑量超過 6mg 時並無更進一步的改善。* 3 歲以下兒童不可使用。
    * 3-6 歲兒童的其他建議劑量：激動不安和過動，每日口服 0.01-0.03mg/kg，幼童自閉症 (infantile autism)，每日 0.5-4mg。

    •肌肉注射：急性激動的立即控制 2-5mg。根據反應，每隔 60 分鐘或是 4-8 小時給藥。應儘快轉換為口服劑型。兒童使用肌肉注射的安全性與有效性尚未確立。